Katecholamíny nie sú ničím iným ako neurotransmiterykoncept, ktorému sa budeme venovať neskôr; tieto sú tiež známe ako aminohormónyEtymologickú definíciu katecholamínov možno vysvetliť takto: ide o skupinu látok, ktoré zahŕňajú adrenalín, noradrenalín a dopamín. Tieto látky sa syntetizujú z aminokyseliny známej ako tyrozínTakto sa skladá z katecholovej skupiny a aminoskupiny.
V tomto zmysle možno katecholamíny (KA) alebo aminohormóny definovať ako všetky látky, ktoré vo svojej štruktúre obsahujú skupina katechétov a bočný reťazec s aminoskupinaV našom tele môžu fungovať ako cirkulujúce hormóny v krvi aj synaptické neurotransmiteryPreto hrajú kľúčovú úlohu v nervovom systéme a endokrinnom systéme.
Čo je to však neurotransmiter?
Túto definíciu možno považovať za kľúč k pochopeniu všetkého, čo súvisí s katecholamínom. V tomto zmysle možno neurotransmiter definovať ako určitý druh chemický neuromediátor alebo správa, ktorá umožňuje jednému neurónu komunikovať s inou bunkou. Z vedeckého hľadiska je to biomolekula, ktorá umožňuje neurotransmisie uvoľňovaním z presynaptického zakončenia a pôsobením na špecifické receptory v postsynaptickej bunke.
Neurotransmitery, ako sú katecholamíny, sú uložené v synaptické vezikulyUvoľňujú sa v reakcii na akčný potenciál a viažu sa na receptory na membráne neurónu alebo efektorovej bunky. Následne sa reabsorbujú alebo degradujú, aby dokončili svoj účinok. Táto rýchla dynamika vysvetľuje, prečo ich účinky môžu byť intenzívne, ale krátkodobé. krátke trvanie.
Čo je neurotransmisia?
Nie je to nič viac než prenos informácií z jedného neurónu (bunky nervového systému) do iného neurónu, svalovej bunky alebo žľazy. Toto všetko sa dosahuje prostredníctvom synapsečo je priestor alebo funkčná kontaktná zóna, ktorá ich oddeľuje. Keď elektrický impulz dosiahne nervový zakončenie, katecholamíny sa uvoľnia do synaptického priestoru, čo vedie k aktivácii alebo inhibícii receptorovej bunky.
Katecholamíny plnia funkciu hormón pretože sa vyskytujú v Obličky (primárne v dreni nadobličiek) a uvoľňujú sa do krvného obehu. Syntetizujú sa aj v nervové zakončenie špecifické, takže sa tiež považujú za neurotransmitery. Táto dvojaká povaha pomáha pochopiť, že ich účinky môžu byť veľmi lokalizované (synapsie) alebo systémové (krvný obeh).
Prvou kľúčovou molekulou v celej tejto dráhe je tyrozínktorý sa používa ako zdroj v katecholaminergných neurónoch (neuróny produkujúce katecholamíny). Tieto neuróny vznikajú primárne v chromafínne bunky drene nadobličiek a v postgangliových vláknach sympatického nervového systému.
Existujú tri hlavné katecholamíny: adrenalín, noradrenalín a dopamínNorepinefrín a dopamín pôsobia v centrálnom nervovom systéme ako neurotransmitery a po vstupe do krvného obehu ako hormóny. Adrenalín sa považuje predovšetkým za hormón drene nadobličiek, so silnými a rozsiahlymi účinkami na viacero orgánov.
Katecholamíny vo všeobecnosti spôsobujú fyziologické zmeny, ktoré pripravujú jednotlivca a jeho telo na boj, útek alebo intenzívna fyzická aktivitaMedzi tieto zmeny patrí zrýchlený srdcový tep, zvýšený krvný tlak, uvoľňovanie glukózy a prerozdelenie prietoku krvi do svalov.
Základná chemická štruktúra a typy katecholamínov
Štruktúra katecholamínov pozostáva z benzénový kruh s dvoma hydroxylovými skupinami (ktoré sa nazývajú katechol), a medziľahlý reťazec a terminálna aminoskupinaTáto spoločná chemická konfigurácia vysvetľuje, prečo majú spoločné mnoho vlastností, hoci každý z nich v organizme vykonáva iné funkcie.
- Adrenalín (epinefrín): produkuje sa prevažne v dreni nadobličiek, pôsobí predovšetkým ako hormón a je nevyhnutný pre odpoveď na boj alebo útekzvýšenie srdcovej frekvencie, krvného tlaku a uvoľňovania energie.
- Noradrenalín (norepinefrín)Produkuje sa v dreni nadobličiek aj v neurónoch sympatického nervového systému. Funguje ako neurotransmiter a hormón, ktorý reguluje vazokonstrikciakrvný tlak a bdelosť.
- dopamínsyntetizovaný v rôznych oblastiach mozgu, je kľúčový v motivácia, potešenie, kontrola pohybu a učenieOkrem toho moduluje funkciu obličiek a prietok krvi v určitých tkanivách.
Všetky sú syntetizované z tyrozínMiesto produkcie a rozmiestnenie ich receptorov však robia ich funkcie v každom orgáne alebo systéme veľmi špecifické.
Vzťah k určitým chorobám
Štúdie už dlho ukazujú, že dysfunkcie v katecholaminergných dráhach Sú spojené s bipolárnou poruchou a schizofréniou. Táto súvislosť sa stala zrejmou, okrem iného, kvôli účinku liekov, ktoré modifikujú spätné vychytávanie alebo odbúravanie týchto látok, ako napríklad inhibítory monoaminooxidázy (IMAO) a tricyklické antidepresíva.
V motorických funkciách, dopamín je priamo zapojený do ochorenia ParkinsonPri tejto patológii dochádza k degenerácii dopaminergných neurónov čierna látkaTo narúša komunikáciu s bazálnymi gangliami a výrazne zhoršuje kontrolu pohybu.
Okrem toho sú zapojené abnormálne hladiny dopamínu a norepinefrínu. poruchy nálady ako je závažná depresia, bipolárna porucha a niektoré úzkostné poruchy. Nedostatok dopamínu môže byť spojený s apatiou, anhedóniou a ťažkosťami s motiváciou, zatiaľ čo nadmerná dopaminergná aktivita je spojená s psychotické symptómy.
V endokrinnej oblasti môže byť nadmerná produkcia katecholamínov spôsobená nádormi, ako napríklad feochromocytóm (nádor drene nadobličiek) alebo paragangliómyktoré spôsobujú opakované krízy ťažkej hypertenzie, palpitácie, bolesti hlavy a intenzívne potenie.
Takto vznikajú katecholamíny: biosyntéza krok za krokom
La biosyntéza katecholamínov Je to vysoko regulovaný proces, ktorý začína aminokyselinou tyrozínom a pokračuje sériou dobre definovaných enzymatických krokov:
- Tyrozín → L-DOPAkatalyzované enzýmom tyrozínhydroxyláza (TH)ktorý pridáva hydroxylovú skupinu do meta polohy tyrozínu, čím vzniká 3,4-dihydroxy-L-fenylalanín (L-DOPA). Toto je stupeň obmedzenia rýchlosti trasy.
- L-DOPA → Dopamínreakcia katalyzovaná DOPA dekarboxylázaktorý odstraňuje karboxylovú skupinu z L-DOPA. Vyžaduje pyridoxalfosfát ako kofaktor.
- Dopamín → Norepinefrínkatalyzované dopamín β-hydroxylázaktorý pridáva hydroxylovú skupinu pomocou askorbátu a kyslíka. Táto reakcia prebieha prevažne vo vnútri synaptické vezikuly.
- Noradrenalín → Adrenalínkatalyzované enzýmom fenyletanolamín N-metyltransferáza (PNMT), ktorý prenáša metylovú skupinu z S-adenozylmetionínu, čo vedie k adrenalínu.
Tyrozínhydroxyláza sa nachádza vo všetkých bunkách, ktoré syntetizujú katecholamíny, a je... kombinovaný účinok oxidázy ktorý využíva molekulárny kyslík a biopterín ako kofaktor. Za normálnych podmienok je koncentrácia tyrozínu dostatočná na udržanie nasýtenej tyrozínhydroxylázy, takže regulácia závisí viac od kofaktory a samotný enzým než prekurzorovej aminokyseliny.
Zaujímavou vlastnosťou je, že tyrozínhydroxyláza môže tiež hydroxylát fenylalanínutvorbou tyrozínu. Tento mechanizmus môže byť relevantný pri poruchách, ako je fenylketonúria, kde je nedostatok enzýmu fenylalanínhydroxyláza.
Regulácia biosyntézy katecholamínov
Biosyntéza katecholamínov je jemne regulovaný proces z dlhodobého aj krátkodobého hľadiska:
- Dlhodobá reguláciazvyčajne zahŕňa zmeny v množstvo regulačných enzýmovnajmä v expresii tyrozínhydroxylázy a dopamínovej β-hydroxylázy. Hormonálne a stresové faktory môžu zvýšiť alebo znížiť syntézu týchto enzýmov.
- Krátkodobá reguláciaVyrába sa prostredníctvom mechanizmov, ako sú fosforylácia tyrozínhydroxylázy. Každá podjednotka tohto enzýmu obsahuje serínové zvyšky (pozície 8, 19, 31 a 40), ktoré je možné fosforylovať. Fosforylácia zvyškov 19 a 40 významne zvyšuje aktivitu enzýmu.
Serínový zvyšok 40 je fosforylovaný hlavne pomocou proteínkináza Azatiaľ čo iné zvyšky môžu byť modifikované CAM kinázou II a inými kinázami. depolarizácia nervového zakončenia Aktivita tyrozínhydroxylázy sa zvyšuje v dôsledku prítoku vápnika, ktorý aktivuje tieto kinázy, čím sa prispôsobuje syntéza katecholamínov funkčným požiadavkám.
Okrem toho, enzým, ktorý katalyzuje krok limitujúci rýchlosť (tyrozínhydroxyláza), je inhibovaný DOPA a dopamínom prostredníctvom mechanizmu negatívnej spätnej väzby, pretože súťažia s biopterínom o väzbové miesta. Keď sa teda produkty tejto dráhy akumulujú, rýchlosť syntézy sa znižuje.
ukladanie v synaptických vezikulách
Po syntéze katecholamínov sa ukladajú vo vnútri synaptické vezikuly známe ako granulované alebo hustojadrové vezikuly. Vo vnútri týchto vezikúl sa nachádzajú látky nazývané chromograníny, vápnik a ATP vo vysokej koncentrácii (okolo 1000 mM).
Katecholamíny tvoria komplexy s chromogranínmi, čo prispieva k ich stabilita a balenieTieto vezikuly tiež obsahujú dopamín β-hydroxylázaSyntéza noradrenalínu preto prebieha, aspoň čiastočne, vo vnútri samotného vezikula.
Systém, ktorým katecholamíny vstupujú do vezikúl, je protónový antiporterPotrebný protónový gradient je generovaný pomocou protón-ATPáza ktorý pumpuje protóny do vnútra a udržiava pH približne 5,5. Tento zberný systém má široký špecifickosť substrátuTo umožňuje iným amínom (vrátane niektorých liekov) súťažiť s endogénnymi katecholamínmi o transport.
Postup uvoľňovania katecholamínov
Uvoľňovanie katecholamínov zo synaptických vezikúl alebo z chromafínnych buniek drene nadobličiek je závislý proces vápnik a exocytózaV reakcii na vhodný stimul sa otvoria vápnikové kanály, čím sa zvýši intracelulárna koncentrácia tohto iónu a spustí sa fúzia vezikúl s plazmatickou membránou.
Do uvoľňovania katecholamínov je zapojených niekoľko kľúčových procesov. Po prvé, je to aktivácia adrenergné receptory (pre norepinefrín a adrenalín) nachádzajúce sa v rôznych tkanivách. Tieto dva neurotransmitery majú veľmi odlišné účinky, ktoré sa vysvetľujú prítomnosťou viacerých podtypov receptorov spojených s rôzne transdukčné dráhy v každom type bunky.
Napríklad v hladkom svalstve môžu spôsobiť kontrakcie ak sú aktivované α receptory a relaxácie Ak pôsobia na β2 receptory, v cievach spôsobujú vazokonstrikciu alebo vazorelaxáciu v závislosti od prevládajúceho podtypu receptora a špecifického cievneho riečiska.
Avšak v prieduškách aktivácia β2 receptorov produkuje hlavne bronchodilatáciaV tráviacom trakte môžu spôsobiť stiahnutie aj uvoľnenie hladkého svalstva, čím modulujú tranzit. Pokiaľ ide o srdce, aktivácia β1 receptorov... zvyšuje srdcovú frekvenciu a silu kontrakcie, čím sa zvyšuje srdcový výdaj.
Adrenergné a dopaminergné receptory
Adrenergné a dopaminergné receptory patria do typu metabotropný (spriadané s G proteínmi) a prekladajú chemický signál katecholamínov do špecifických intracelulárnych reakcií.
- Adrenergné receptory (α a β)Adrenalín a noradrenalín sú agonisty pre obe skupiny receptorov. Receptor α môže byť α1 alebo α2; receptor α1 sa zase delí na podtypy A, B a D, ktoré sa líšia svojou antagonisty, lokalizácia a efektorový mechanizmusβ receptory (β1, β2 a β3) majú spoločnú schopnosť stimulovať adenylátcykláza a zvyšujú cAMP, hoci vykazujú aj odlišné funkčné profily.
- Dopaminergné receptorySú zoskupené do dvoch veľkých čeľadí: D1-like (D1 a D5), ktoré stimulujú adenylátcyklázua podobné D2 (D2, D3 a D4), ktoré zvyčajne inhibujú tento enzým a aktivujú draslíkové kanály alebo inhibujú vápnikové kanály. Niektoré antipsychotiká, ako napríklad sulpirid a klozapín, pôsobia antagonizáciou určitých podtypov týchto receptorov.
Účinky aktivácie týchto receptorov môžu byť krátkodobé (fosforyláciou proteínov) alebo dlhodobý, prostredníctvom zmien v génovej expresii prostredníctvom transkripčných faktorov a génov okamžitej reakcie.
Degradácia, spätné vychytávanie a polčas rozpadu katecholamínov
Katecholamíny majú veľmi krátky polčas rozpadu (rádovo minút), keď cirkulujú v krvi. Hlavným mechanizmom ukončenia ich účinku je znovuzískať neurónom, ktorý ich uvoľnil, a okolitými gliovými bunkami.
- Zachytávacie dopravníkyExistujú rôzne typy, ako napríklad NET (transportér norepinefrínu, ktorý tiež viaže adrenalín), DAT (transportér dopamínu) a VMAT-2 (vezikulárny transportér monoamínu, zodpovedný za dobíjanie vezikúl). Prvé dva závisia od sodíkový gradient smerované do vnútra bunky.
- Enzymatická degradáciaPo reabsorbcii alebo vstupe do krvného obehu sú katecholamíny katabolizované dvoma hlavnými enzýmami: monoaminooxidáza (MAO) a katechol-O-metyltransferáza (COMT).
MAO sa nachádza v vonkajšia membrána mitochondrií a vykonáva oxidačnú deamináciu monoamínov, čím vznikajú aldehydy, ktoré sú potom inými enzýmami transformované na kyseliny. Existujú dve izoformy: MAO-A (ktorý prednostne metabolizuje noradrenalín a serotonín) a MAO-B (so širším spektrom). MAO je veľmi hojný v čreve a pečeni, kde katabolizuje amíny z potravy a zabraňuje ich masívnemu vstupu do krvného obehu.
COMT sa nachádza v mnohých tkanivách vrátane erytrocytov a prenáša metylovú skupinu z S-adenozylmetionínu na katecholový kruh. Kombinovaná aktivita MAO a COMT generuje neaktívne metabolity ktoré sa nakoniec vylučujú močom, ako napríklad kyselina vanilylmandľová (VMA), kyselina homovanilová alebo 3-metoxy-4-hydroxyfenylglykol.
Dôležitosť pre každodenné fungovanie ľudského tela
Tieto neurotransmitery majú veľký význam pre funkcie nášho tela, keďže plnia viacero úloh. Podieľajú sa na rôznych mechanizmoch. neurálny ako endokrinný, koordinácia rýchlych a adaptívnych reakcií.
Jeden z týchto vplyvov je ten, ktorý vyvíjajú na centrálny nervový systém, v ktorých riadia procesy, ako napríklad pohyb, poznávanie, emócie, učenie a pamäťDopamín sa podieľa na okruhoch odmeňovania a motivácie, noradrenalín na bdelosti a sústredení pozornosti a adrenalín na príprave tela na zvládanie stresu.
V periférnej oblasti katecholamíny regulujú tep srdcav krvný tlakv dýchanie a energetický metabolizmusmobilizácia glukózy a mastných kyselín zo zásob na zabezpečenie rýchlej energie v situáciách dopytu.
Pokiaľ ide o stres, katecholamíny zohrávajú zásadnú úlohu v fyziologické reakcie Tieto receptory sa aktivujú, keď človek zažíva fyzický alebo emocionálny stres. Uvoľňovanie adrenalínu a noradrenalínu z drene nadobličiek a sympatických nervových zakončení pripravuje telo na reakciu na skutočné alebo vnímané hrozby.
Výskum zistil, že na bunkovej úrovni tieto látky modulujú neuronálna aktivita otváraním alebo zatváraním iónových kanálov v závislosti od zapojených receptorov, a tým úpravou rýchlosti a vzoru aktivácie neurónov v rôznych oblastiach mozgu. Niektoré z týchto účinkov na bunkovej úrovni, ktoré vysvetľujú moduláciu iónov závislú od receptorov, boli opísané už v roku 1990.
Ako sa zisťuje prítomnosť katecholamínov?
Hladiny katecholamínov sa dajú stanoviť pomocou štúdium a analýza krvi a močuV krvi sa približne 50 % katecholamínov viaže na plazmatické bielkoviny, zatiaľ čo iná frakcia voľne cirkuluje a je to tá, ktorá sa zvyčajne meria na posúdenie nedávnej aktivity.
V klinickej praxi sa pri podozrení na abnormality, ako je feochromocytóm alebo paraganglióm, vykonávajú špecifické testy. plazmatické katecholamíny a močové metabolity (napríklad metanefríny a normetanefríny v 24-hodinovom moči), ktoré pôsobia ako veľmi užitočné markery nadprodukcie.
Keď sa vyskytnú poruchy alebo poklesy neurotransmisie katecholamínov, určité neurologické a neuropsychiatrické poruchyJednou z nich je depresia, ktorá je spojená s nízkymi hladinami týchto látok v určitých oblastiach mozgu, na rozdiel od úzkosti, pri ktorej zvyčajne prevažuje hyperaktivácia adrenergných systémov.
Na druhej strane sa zdá, že dopamín zohráva zásadnú úlohu pri ochoreniach, ako sú Parkinson (v dôsledku dopaminergného deficitu) a schizofrénie (v dôsledku relatívneho nadbytku dopaminergnej aktivity v určitých dráhach). Tieto súvislosti usmerňujú používanie liekov, ktoré zvyšujú alebo blokujú účinok katecholamínov, podľa klinického obrazu.
Nakoniec je dôležité pochopiť, že hladiny katecholamínov môžu byť ovplyvnený životným štýlom a stravouExistujú potraviny s vysokým obsahom fenylalanínu a tyrozínu, ako napríklad červené mäso, vajcia, ryby, mliečne výrobky, cícer, šošovica a orechy, ktoré poskytujú prekurzory potrebné na syntézu katecholamínov.
Aspartám, najpoužívanejšie sladidlo v potravinárskom priemysle, ktoré podľa odhadov predstavuje viac ako 60 % svetového trhu s týmito prísadami používanými v nealkoholických nápojoch a diétnych výrobkoch, obsahuje aj fenylalanínTyrozín sa zasa nachádza vo významnom množstve v potravinách, ako napríklad syr.
Ako sa cítime po zvýšení hladiny katecholamínov?
Adrenalín a noradrenalín pôsobia ako sympatomimetické hormónyTo znamená, že simulujú a zosilňujú účinky hyperaktivity v sympatickom nervovom systéme, ktorý je zodpovedný za prípravu tela na akciu.
Keď sa teda tieto látky uvoľnia do krvného obehu, zvýšenie krvného tlakuZvýšené svalové kontrakcie, zvýšené hladiny glukózy a zrýchlený srdcový tep a dýchanie. To všetko vysvetľuje, prečo sú katecholamíny nevyhnutné na prípravu tela. stresové reakcie, boj alebo útek.
Na subjektívnej úrovni vedú hormonálne a neuronálne zmeny spojené s katecholamínmi k... pocity bdelosti, energie, nervozity alebo eufórieV závislosti od intenzity a kontextu nám mierny nárast katecholamínov môže pomôcť dosiahnuť lepšie výsledky pri riešení problémov; opakované a intenzívne nárasty sú však spojené s... úzkosť a chronický stres.
Uvoľňovanie katecholamínov v nebezpečných situáciách
Na masívne uvoľnenie katecholamínov je potrebné predchádzajúce uvoľnenie [niečoho]. acetylcholín zo sympatických pregangliových neurónov. Tento acetylcholín inervuje dreň nadobličiek a aktivuje sériu bunkových udalostí, ktoré vrcholia exocytózou adrenalínu a noradrenalínu.
Keď stúpne hladina adrenalínu, dochádza k zvýšeniu tzv. kontraktilná sila srdca a zvyšuje srdcovú frekvenciu. To má za následok väčší prísun kyslíka do tkanív. Podobne aj rýchlosť dýchania a dochádza k bronchodilatácii, ktorá uľahčuje vstup vzduchu do pľúc.
Na kognitívnej úrovni spôsobuje kontrolovaná aktivácia katecholamínov reagujeme rýchlejšie na podnetyŽe Učme sa a lepšie si pamätajme Niektoré relevantné detaily situácie (najmä ak bola intenzívna alebo hrozivá). Pretrvávajúce vysoké hladiny týchto látok sa však spájajú s problémami úzkosť, nespavosť a ťažkosti s koncentráciou.
Naopak, nízke hladiny dopamínu zrejme ovplyvňujú nástup deficity pozornostiŤažkosti s učením, apatia a depresia. To viedlo k vývoju liekov, ktoré zvyšujú dopaminergný prenos pri poruchách, ako sú porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) alebo samotná Parkinsonova choroba.
Katecholamíny spolu tvoria mimoriadne sofistikovaný systém chemických správ, ktorý spája mozog so zvyškom tela, prispôsobuje naše vitálne funkcie v priebehu niekoľkých sekúnd požiadavkám prostredia a moduluje procesy tak zložité, ako sú emócie, pamäť, imunita alebo pohyb. Pochopenie ich funkcie preto pomáha lepšie pochopiť normálnu fyziológiu a početné fyzické a duševné poruchy.